诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
走出疫情阴霾，提振各界信心，通关让香港旅游业看到曙光******
【环球时报赴香港特派记者组 环球时报特约记者 叶蓝】时隔3年，香港与内地终于迎来首阶段免检疫通关，曾经冷清的关口人潮再现，亲人相拥，喜极而泣，口岸运行顺畅，秩序井然。对于其他行业而言，失去的是3年时间，但对于旅游、零售等高度依赖内地旅客的行业而言，从2019年“修例风波”开始，就已承受巨大压力。
“最重要的还是内地旅客”
香港特区立法会议员(批发及零售界)邵家辉9日告诉《环球时报》记者，2018年全港零售业2/3依靠本地市民消费，1/3是境外旅客消费。在这1/3中，内地旅客的消费占到八成。而过去3年中，内地旅客的数量几乎为零，零售业面临很多困难，很多公司不得不裁员或关闭分店。邵家辉提到，因内地旅客无法来港而受到最大影响的是珠宝、化妆品及小电器公司。它们曾经受益最多，如今处境也最为艰难。
位于尖沙咀的加连威老道曾聚集多家药房，这里的龙城大药房一度是内地旅客“必去购物点”，不仅卖药品，也销售保健品和化妆品。附近商户告诉《环球时报》记者，疫情暴发以来，加连威老道的药房接连关闭，往日的热闹不再。《环球时报》记者9日也看到，这一带尚在营业的药房生意一般，一些药房无人光顾，偶有顾客也只是买一些常用药品。顾女士是港中旅在红磡一家门店的员工，她9日告诉《环球时报》记者，受疫情影响，她所在的门店3年来的内地旅游业务几乎降为零，机票、景点门票等票务业务大幅减少。她说，疫情前，其工作的旅行社在香港有20多家门店，现在关了一半多，“原来真的很忙，以前哪里有这么多时间和你聊，后面会排着长长的队伍来咨询”。在和顾女士聊天的20多分钟里，记者没有看到一个顾客前来咨询。
如今内地和香港终于通关，无疑给香港旅游和零售业打下一剂强心针。根据香港特区政府的数据，截至9日下午4时，初步统计落马洲、港珠澳大桥、深圳湾、文锦渡、中港码头和港澳码头，共有28238人次过关，其中入境香港有9198人次，出境香港有19040人次。特区政府资讯科技总监办公室表示，截至9日下午6时，已有超过47万人通过网上系统预约前往内地。
立法会议员洪雯9日对《环球时报》记者表示，通关是一个很重要的里程碑，证明复常已经正式起步。香港旅游促进会总干事崔定邦对《环球时报》说，“其他地方的旅客很重要，但最重要的还是内地旅客”，这次通关令整个业界都很开心，终于可以“走出隧道”。
香港思考如何重新吸引内地客
尽管已看到曙光，但接受《环球时报》记者采访的人士均强调，内地旅客重返香港需要时间。立法会议员(旅游界)姚柏良对《环球时报》表示，内地旅客赴港旅游不太会出现“V”字反弹，春节期间酒店预订等数据并未明显提升，可能要在春节后才会逐步恢复。旅游业议会总干事杨淑芬透露，已与内地旅行社方面沟通过，1月不会有内地团到港，2月初开始恢复办团，初期每天只会有10团，每团约30—40人，以来自广东的旅客为主；自由行方面，相信要到2月中旬后才开始复苏，2月底至3月会有较多人访港。
对于香港旅游业而言，重新吸引内地旅客要做的事情依然很多。姚柏良表示，过去内地旅客到香港就是购物，到传统的几个景点打卡，但香港旅游远不止于此，有很多有本地特色或历史故事的旅游资源，未来要转向追求质量。他坦言，“自由行开放后的十几年，旅游业被宠坏了，不需要做什么创新”，但现在必须改变，要依靠会议展览、文化体育盛事吸引游客，同时做好深度游路线。
香港《星岛日报》9日发表社论称，无论如何，8日对香港都是具有历史意义的一天，标志着香港可以整装待发，连接内地，也标志着香港可以走出疫情阴霾，实现真正的复常。作为经济的晴雨表，今年首周港股上涨超过1200点，恒生指数冲上2.1万点大关，通关将重新唤起香港旅游、零售、酒店等行业的生机，提振全球投资者对香港“背靠祖国、联通世界”优势的信心。
澳门旅游区重现热闹气氛
8日也是澳门放宽防疫措施的第一天，从内地、香港及台湾入境旅客无须再出示任何检测证明，不少饭店及手信店都出现排队人龙。赌场也重现人气，有员工形容这是3年来最热闹的一个下午，虽然忙碌但感到兴奋。
澳门媒体援引澳门酒店旅业商会会长张健中的话表示，业界对春节档期有信心，预计入住率有八九成。他说，春节黄金周以家庭游、度假游、节庆购物游较受欢迎，随着旅客出游信心逐步恢复，目前收到大量有关澳门交通、住宿及旅游产品等查询。澳门休闲旅游服务创新协会会长黄辉认为，随着港澳防疫政策放宽，希望春节假期访澳旅客日均超过3万人次。
(环球时报)
